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降低HBV再激活风险，预防性抗病毒治疗是关键！
时至今日，乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球严重公共卫生问题，每年约有88.7万人死于HBV相关肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）[1]。
在HBV感染过程中，宿主的免疫应答情况、病毒的复制状态以及抗病毒药物治疗是慢性乙型肝炎（CHB）患者实现临床转归的重要因素[2]。当宿主因其他疾病使用化疗药物、免疫检查点抑制剂以及生物制剂导致相关免疫反应受到抑制时，可能出现以肝脏炎症和HBV DNA水平升高为表现的HBV再激活现象[3]。HBV再激活不仅会增加肝功能异常以及肝衰竭的风险，还会延缓肿瘤治疗进程、影响预后[4]。
由于免疫抑制治疗广泛应用于临床，包括抗肿瘤治疗，风湿性疾病、血液疾病、肾脏疾病等治疗，HBV再激活风险高。有数据显示，在HBsAg阳性或阴性且接受造血干细胞移植的患者中，HBV再激活风险分别可达45%-100%和6%-29%[5-9]，接受免疫检查点抑制剂治疗的HBsAg阳性的肿瘤患者其风险达9.1%-17%[10,11]，在接受利妥昔单抗治疗的HBsAg阴性的淋巴瘤患者中其风险可达10%[12]。HBV再激活的管理是多个学科在临床诊疗中备受关注的问题。
为了深入探讨HBV再激活管理这一临床热点问题，本文将就HBV再激活的研究新进展进行如下综述。
01 预防性抗病毒治疗的重要性
早在1975年，Jack R. Wands博士及其团队首次在接受化疗的血液系统肿瘤患者中，观察到HBsAg由阴性转为阳性的现象，并率先提出HBV再激活的概念[13]。在接下来的40多年里，随着检测技术的进步，不断有学者对HBV再激活的定义进行完善[14,15]。目前，国内外指南对于HBV再激活定义如下：
表 各指南对于HBV再激活的定义
由于形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA）的持续存在，任何慢性HBV感染者和既往HBV感染者都存在HBV再激活的风险。理想的HBV再激活预防、管理策略是筛查高风险患者，进行适当的预防性抗病毒治疗[21]。
在筛查方面，各大指南的意见则趋于一致，即所有准备接受化疗及免疫抑制治疗的患者，均需进行HBV血清学标志物的筛查，并监测HBV DNA水平。
在治疗方面，HBV再激活的干预措施包括预防性治疗和抢先治疗。预防性治疗是指在开始免疫抑制性治疗前，给予所有中、高风险患者抗病毒治疗，抢先治疗是在免疫治疗期间密切监测谷丙转氨酶（ALT），HBsAg和HBV DNA水平，当HBV DNA和/或ALT水平升高时才开始抗病毒治疗[21]。一项纳入80例接受利妥昔单抗治疗的HBcAb阳性淋巴瘤患者的研究显示，预防性抗病毒治疗在降低HBV再激活风险方面比抢先治疗更有效（化疗后18个月HBV再激活率为4.3％ vs. 23.9％，P=0.019）[22]。2021年亚太肝病协会制定的免疫抑制治疗相关HBV再激活临床实践指南中，也明确指出预防性抗病毒治疗在降低HBV再激活风险方面具有重要价值[19]。
02 TAF在预防HBV再激活中的疗效和安全性
国内外指南推荐的一线抗病毒治疗药物，恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）中，尽管TAF获批时间最晚，但是近两年来也积累了越来越多在预防HBV再激活方面的数据。
在今年的亚太肝病协会年会（APASL 2022）上，日本北海道大学医院的研究团队评估了，TAF在预防抗肿瘤治疗或免疫抑制治疗相关HBV再激活以及HBV再激活相关肝炎中的疗效[23]。
这项多中心前瞻性研究，共纳入132例接受抗肿瘤治疗（n=72）或免疫抑制治疗（n=60）的HBV感染者（HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性），其中108例患者用TAF预防HBV再激活，另外24例患者为既往感染HBV且在免疫抑制治疗期间出现HBV再激活后，使用TAF预防HBV再激活相关肝炎。
研究的主要终点是接受TAF治疗6个月以及12个月后出现HBV再激活以及HBV再激活相关肝炎的患者比例。HBV再激活的定义为HBV DNA较基线升高100倍，HBV再激活相关肝炎的定义为ALT大于3倍正常值上限（ULN）。
最终共有119例患者完成6个月的随访，84例患者完成了12个月的随访。在整个随访期间，没有一例患者出现HBV再激活以及HBV再激活相关肝炎，且没有TAF治疗相关停药事件。这说明使用TAF进行预防性抗病毒治疗是有效且安全的。
表 TAF在预防HBV再激活方面的疗效和安全性数据
今年欧洲肝病协会年会（EASL 2022）上，土耳其马尔马拉大学医学院的一项研究，也探讨了TAF在预防化疗或免疫抑制治疗相关HBV再激活中的作用[24]。
这项多中心的观察性研究纳入了326例患有良性和恶性疾病需要接受化疗或免疫抑制治疗的HBV感染者，这些患者入组后接受TAF（25 mg/天）作为预防性抗病毒治疗方案。HBV再激活的定义为HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性或升高。
最终158例有6个月随访记录的患者（男/女：83/75）被纳入分析，平均年龄为59.55±12.2岁，其中有30例HBV DNA阳性患者，5%为HBeAg阳性，实体肿瘤是最常见的原发性疾病。
在整个随访期间，接受TAF预防性抗病毒治疗的患者没有一例出现HBV再激活，也未观察到与HBV相关的死亡事件，且在治疗过程中，患者的肾功能指标和血脂水平没有明显变化。在基线可检测到HBV DNA的患者中有77%的患者HBV DNA转为阴性。所有患者均未中断化疗或免疫抑制治疗。
以上两项国外研究均验证了，在接受免疫抑制治疗的HBV感染者中，TAF作为预防HBV再激活的治疗方案，疗效和安全性均良好。
03 TAF治疗HBV再激活的疗效和安全性
在临床上，若患者出现HBV再激活，尤其是对于已经接受抗病毒治疗的患者，应该如何应对？
为了探讨了经治的HBV相关HCC患者出现HBV再激活后，TAF是否可以作为挽救治疗措施，中国解放军第五医学中心的研究团队在APASL 2022上发表了一篇研究[25]。
这项随机、开放标签的单中心研究，纳入了665例经ETV治疗的HBV相关HCC患者，经过筛查，共有48例出现HBV再激活。入组后，这些患者被随机分到转换TAF治疗组（A组），或加用TAF治疗组（B组）。
患者入组标准
结果显示，最终有17例患者（平均年龄57.4±7.7岁）被纳入分析。整体上看，随访3个月后，有41.2%的患者在接受TAF治疗后实现HBV DNA不可测，A组和B组之间无显著差异（55.6% vs. 37.5%，P=0.637）。
由此可见，对于经ETV治疗出现HBV再激活的HCC患者而言，无论是单独使用TAF，亦或是联合ETV使用，均可以有效抑制病毒复制，安全且耐受性良好。
04 接受实体器官移植患者使用TAF预防HBV再激活的疗效
上文提到，TAF可降低接受免疫抑制治疗患者的HBV再激活风险，那么对于接受肝移植术等需要手术的患者而言，TAF是否同样能起到预防HBV再激活的作用呢？
在APASL 2022上，我国上海交通大学医学院附属新华医院的一项研究，评估了TAF在HBsAg阳性肝移植患者中的有效性和安全性[26]。
这项回顾性研究纳入了10例接受肝移植术的HBsAg阳性成人患者，按照入组前是否接受抗病毒治疗分为初治组（n=2）和经治组（n=8，移植前48周接受了除TAF以外的NAs）。当这些患者进入肝移植名单时，开始接受或转换TAF治疗。研究的主要终点为术后24周获得病毒学应答（HBV DNA<20 IU/mL）的患者比例。
结果显示，10例患者中有8例在基线时HBV DNA不可测，其余2例患者的HBV DNA分别为800 IU/mL和90,000 IU/mL。在术后24周后，5例基线HBV DNA不可测的患者术后仍然维持不可测的状态，基线HBV DNA为90,000 IU/mL的患者在术前接受TAF治疗4周后，HBV DNA水平下降至2,180 IU/mL，并在肝移植术后的8周实现了病毒学应答。另一名基线HBV DNA阳性的患者，在移植后24周也实现了病毒学应答。
剩下2例患者在肝移植后HBV DNA一过性升高，随后又快速下降，且无药物相关不良事件的报道。90%的患者在术后4周时ALT恢复正常。在整个研究过程中，患者肾功能保持稳定。这提示，TAF在预防肝移植术后HBV再激活方面安全有效。
总之，国内外研究验证了TAF在预防HBV再激活中的疗效和安全性。随着越来越多新型抗肿瘤药物的出现，临床上也面临着越多越多的免疫抑制治疗相关HBV再激活的问题，对于合并肿瘤性疾病以及需要接受免疫抑制治疗的HBV感染者而言，如何评估各个治疗方案所带来的HBV再激活风险，并制定更优的预防性抗病毒治疗方案将是未来临床医生们需要面对的重点问题。
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