多囊适合做试管婴儿吗(多囊卵巢患者做试管)

 魔术铺   2023-01-22 11:03:02   0 人阅读  0 条评论

多囊卵巢综合症患者与非PCOS卵巢过度刺激综合征的预测因子分析

刘文杰 贾朝霞 郭杉 侯雪晶 刘英

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种严重的医源性并发症,可在人绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激后观察到。据统计,0.5%~5%的辅助生殖周期会出现严重的OHSS,发生此综合征的试管婴儿患者中1.9%的患者需要住院治疗。研究还指出,OHSS易导致不良辅助生殖技术(ART)结局,如流产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病和低出生体重儿等。众所周知,控制性卵巢刺激(COH)明显提高了IVF-ET 的妊娠结局,但卵巢刺激药物的使用剂 量 和 患 者 的 个 体 反 应 可 能 导 致 OHSS的 发生。因此,早期发现及提前避免 OHSS 对提高COH 治疗的安全性十分重要。

为了避免OHSS的发生,有必要确定其发生的危险因素。OHSS的强度与卵巢卵泡的反应程度有关。年龄小、多囊卵巢综合征(PCOS)、体重较轻、窦卵泡数高、HCG 日E2水平较高以及获卵数高一般被认为是预测 OHSS的重要因素。不同文献报道OHSS的预测因子的阈值是不同的,这种差异可能由于卵巢刺激方案的差异、所分析群体的差异,以及研究之间使用的不同入选或排除标准而产生,例如,一些研究纳入多囊卵巢综合征患者,而另一些研究排除多囊卵巢综合征患者。多囊卵巢综合征是一种排卵和内分泌疾病,约累及26%的育龄妇女,其显著增加了 COH期间OHSS的风险。近年来有研究报道,OHSS预测因子的截止值在排除多囊卵巢综合征患者和纳入多囊卵巢综合征患者之间是不同的。基于以上研究,我们假设HCG 日 E2和获卵数可以作为IVF/ICSI开始前预测OHSS的生物标志物,但是有和没有多囊卵巢综合征患者的截断值会有所不同。为了证实这一假设,本研究回顾性分析我院1233个试管婴儿治疗周期的临床资料,旨在分析OHSS的预测因子及模型。


资料和方法

一、研究对象

选择2013年1~12月期间在我院生殖医学科就诊并进行IVF/ICSI治疗的不孕患者,共1233个周期。符 合 标 准 的 患 者 按 顺 序 登 记。 纳 入 标 准:

(1)20岁≤年龄≤44岁;

(2)16.0kg/m2≤ 体 重 指数(BMI)≤36.0kg/m2的患者。

排除标准为卵巢反应不良患者(获卵数≤3个)。

二、研究方法

1.实验分组及处理:

根据患者合并PCOS及OHSS发生情况将1233个周期分为4组:

PCOS-非OHSS组(n=83)

PCOS-OHSS组(n=8)

非PCOS-非OHSS组(n=1 123)

和非PCOS-OHSS组(n=19)。

所有 PCOS患者均接受炔雌醇环柄孕酮片治疗3~6个月,直至血清睾酮水平降至正常。所有患者在随后的周期中接受IVF/ICSI治 疗,按常规选用黄体酮中期长方案、短方案或拮抗剂方案。从月经周期的第21天(长方案)或第2天(短方案)开始,使用曲普瑞林(达必佳,辉凌公司,德国)0.1mg/d,连用14d(长方案)或直至 HCG 日(短方案)进行垂体降调节。拮抗剂方案于月经第2天开始促排卵,在促排第6天开始加用 GnRH 拮抗剂醋酸西曲瑞克(思则凯,哈雷公司,德国)0.25mg/d,连用8~10d。


关于促排卵,在月经周期的第2~3天(基线),患 者 接 受 经 阴 道 超 声 检 查 计 数 基 础 窦 卵 泡 数(AFC),检测基础性激素水平,包括基础卵泡刺激素(bFSH)、黄体生成素(bLH)、bE2、孕酮(bP)、雄激素(bT)。患者每天皮下注射 150~225IU 重组人促卵泡激素(HMG,辉凌公司,德国)以刺激卵泡生长。通过连续阴道超声检查和检测激素水平监测卵巢反应。起始剂量由患者的 BMI、年龄和卵巢反应决定。当观察到 1~2 个卵泡直径达 18mm,于当晚注射250μg重组人绒毛膜促性腺激素(HCG,艾泽,默克雪兰诺,瑞士)触发卵泡最后成熟。同时,监测 HCG 日的激素水平(E2、LH、P)。在 HCG 注射后34~36h行穿刺取卵。对于涉及男性因素不育的患者采用ICSI授精。在卵母细胞取出后2~3d将2~3枚优质胚胎转移至子宫腔。剩余优质胚胎冷冻备用。临床医生决定对一些中度或重度 OHSS患者冻结所有胚胎,以防止进一步的严重并发症发生。这类患者,择期进行冻融胚胎移植。

2.诊断标准:PCOS的诊断:

根据鹿特丹标准,满足以下3个指标中的两项并排除其他高雄激素疾病则符合PCOS的诊断:

(1)稀发排卵/无排卵;

(2)有高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症;

(3)卵巢多囊改变:超声提示一侧或双侧卵巢有≥12个直径为2~9mm 的卵泡,和(或)卵巢体积≥10ml。

OHSS的 诊 断:中 度 和 重 度 OHSS 的 标 准 如下:

中度 OHSS包括中度腹痛,恶心、呕吐,超声证实有腹水,卵 巢直径 8~12cm。

重 度:腹水 (或 胸水),少尿(<300ml/d或<30ml/h),HCT>0.45,低钠血症(钠<135mmol/L),低渗透压(渗透压<282mmol/L),高钾血症(钾>5mmol/L),低蛋白血症(血清白蛋白<35g/L),卵巢直径>12cm。

极重度:张力性腹水/大量胸水,HCT>0.55,WBC>15×109/L,少尿/无尿,血管栓塞,急性呼吸窘迫综合征。

3.观察指标:

比较各组间年龄、基础内分泌激素水平、AFC、优质胚胎数、临床妊娠率和活产率等指标,分析 PCOS组和非 PCOS组预测 OHSS的因子及模型。临床妊娠定义为停经6周(约为胚胎移植后 4周)时经阴道超声检查可见至少1个妊娠囊。临床妊娠率=妊娠囊数/胚胎移植数×100%,活产率=活产数/胚胎移植数×100%。

三、统计分析

使用统计软件对所有数据进行分析。计量资料以均数±标准差(珚x±s)或四分位数表示。分类变量用百分数(%)表示,组间比较通过χ2检验进行分析。在PCOS组和非PCOS组中分别进行 Logistic回归分析,研究预测因子与 OHSS发生的关系。使用受试者工作特征曲线(ROC)分析和曲线下面积(AUC)来比较 HCG 日 E2、获卵数及 HCG日 E2和获卵数组合模型在 PCOS和非 PCOS组中预测 OHSS的能力。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、各组患者的基本资料比较

本研究共纳入1233个IVF/ICSI治疗周期:PCOS组(n=91)和非PCOS组(n=1 142),两组中又根据患者是否发生OHSS分为OHSS组和非OHSS组两个亚组。统计分析各组一般资料显示,在非PCOS患者中,OHSS亚组患者年龄显著低于非 OHSS亚组(P<0.05),bLH/bFSH 和 AFC 显著高于非 OHSS 亚组(P<0.05);对于 PCOS患者,OHSS和非 OHSS两亚 组 之 间 BMI、bFSH、bLH/bFSH、bE2、bT 和AFC各指标差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

二、各组患者促排卵情况和妊娠结局比较

对各组患者促排卵情况和妊娠结局进行统计分析显 示:对 于 非 PCOS 患 者,OHSS 组 的 HCG 日 E2、获卵数、优质胚胎数、临床妊娠率和活产率均显著高于非 OHSS 组(P<0.05);对 于 PCOS 患 者,OHSS组的 HCG日 E2、获卵数和优质胚胎数显著高于非 OHSS 组 (P<0.05)。然 而 促 排 卵 持 续 时间、临床妊娠率和活产率等指标比较组间没有显著性差异(P>0.05)(表2)。

三、非 PCOS和 PCOS患者发生 OHSS的预测因子分析

为了评估年龄、bLH/bFSH、AFC、HCG 日 E2和获卵数对 OHSS的预测能力,我们绘制ROC 曲线并计算每个变量的 AUC。对于非 PCOS患者,预测 OHSS 的 最 佳 截 止 点 分 别 是:年 龄为30.5 岁、bLH/bFSH 为0.482、AFC为11.5个、HCG 日 E2为14 751.9pmol/L、获卵数14.5个,敏感性分别为63.1%、94.7%、78.9%、89.5%、89.5%,特异性分别为63.2%、36.3%、65.1%、71.1%和74.5%。对于 PCOS患者,以上几项截止值均高于非 PCOS患者,预测 OHSS的最佳截止点分别是:年龄为32.5岁、bLH/bFSH 为1.354、AFC为13.5个、HCG日E2为29 200.0pmol/L、获卵数25.5个,敏感性和特异性分别为50.0%、62.5%、87.5%、87.5%、87.5%和77.1%、59.0%、34.9%、93.9%、94.0%(表3)

四、非 PCOS和 PCOS患者发生 OHSS的预测模型分析

与其他变量相比,HCG 日 E2值和获卵数显示出更好的预测能力。将上述两个变量包含在同一模型中,旨 在 产 生 具 有 改 进 特 性 的 预 测 模 型。 在PCOS组和非 PCOS组中,HCG 日 E2值和获卵数组合模型 与 模 型 内 单 个 变 量 的 AUC 值 无 显 著 差异。在非 PCOS组,组合模型确定的最佳阈值与单个变量相比具有更高的特异性(86.4%),但是敏感性略低(84.2%)。然而,在PCOS组,组合模型确定的最佳阈值具有略低的特异性(87.8%),但具有更高的敏感性(100.0%)(表3,图1)。

讨 论

PCOS作为最常见的内分泌疾病,是育龄妇女发生OHSS的重要危险因素。PCOS患者在 COH过程中对 HMG 的反应可能是波动 的。为 了 避 免OHSS发生,选择低起始剂量可能导致卵巢无反应或单个卵泡发育;而稍高的起始剂量又可能导致卵巢过度募集,并 使 患 者 面 临 发 生OHSS的 高 风险。在目前的研究中,尚未报道将上述指标用于预测PCOS患者OHSS的发生风险。同时,尚未报道PCOS与非PCOS患者之间OHSS预测因子的比较。


之前 一些研究认为,年 龄、bLH/bFSH、AFC、HCG 日 E2和 获 卵 数 可 以 作 为OHSS的 预 测 因子。本研究中 Logistic回归分析显示,HCG 日E2 和获卵数用于OHSS预测比年龄、bLH/bFSH 和AFC有更高的特异性和敏感性。由于年龄、bLH/bFSH 和 AFC 的 AUC 均小于0.8,故被排除在预测模型之外。HCG 日 E2>29 200.0pmol/L 和获卵数>25.5是预测 PCOS组发生中重度OHSS的重要指 标;HCG 日 E2>14 751.9pmol/L 和获卵数>14.5个是预测非 PCOS组中重度OHSS发生高风险的重要指标。当将这两个预测因子组合为一个预测模型时,PCOS组和非 PCOS组的预测模型中 AUC值均稍高于单个变量值,但尚无显著性差异(P>0.05)。


本研究中,2.19%的病例有中度至重度OHSS。此值与 Nastri等研究结果(3.8%)相近。PCOS组OHSS患病率显著高于非 PCOS组[8.8%(8/91)vs.1.7%(19/1 142),P<0.05]。此外,非PCOS-OHSS组临床妊娠率为55.6%,显著高于非PCOS-非OHSS组(P<0.05)。如表2 所示,PCOS组的OHSS和非OHSS患者的临床妊娠率和活产率比较无显著性差异(P>0.05)。


之前有研究报道,OHSS更可能发生在年轻女性中,我们在非PCOS人群中的研究结果证实了这一观点。与非PCOS组相反,年龄较大的患者在PCOS组可能更容易发生OHSS,但尚无显著性差异,这与之前的一些研究结论一致。此外,我们发现在非PCOS组中,OHSS组的血清 bLH/bFSH(PCOS的激素特征)比例显著高于非OHSS组。PCOS患者OHSS 组与非 OHSS组之 间血清bLH/bFSH 没有显著性差异,这与之前的一些研究结论并不一致。


Kwee等报道110名女性在 COH 后接受第1次IVF 治疗,结 论 是 不 育 的非PCOS女性预测OHSS的最佳截止点为12个 AFC,敏感性和特异性分别为88%和80%。本研究结果与之相似。另外,Ng等在第1次IVF 周期中研究了128名女性,发现当 AFC>9时,OHSS发生风险的敏感性为60%,特异性为71%;本研究中的截止值要高于该结果,猜想其原因可能是卵巢低反应的患者被纳入了他们的 研 究。Kwee等认 为 在 预 测 OHSS事件中,AFC >14具有更高的 敏感性(82%)和 特 异性(89%);本研究中 PCOS患者的预测值与该研究相似,但非PCOS患者的预测值低于此值,可能由于纳入人群的条件不同所致。


当 HCG日E2水 平为8077.67pmol/L 时,Tarlatzi等认为重度OHSS的敏感性为85.0%,特异性 为 71.8%。Griesinger等研 究 显 示 HCG 日E2水平为21653.0pmol/L,是预测PCOS女性发生重度 OHSS的阈值,敏感性和特异性分别为62.3%和63.6%。当 HCG日 E2水平>18 350pmol/L时,发 生 OHSS 风 险 的 敏 感 性 为 83%,特 异 性 为84%,我们的研究结果与之相似。另外,Ashrafi等共研究了7 073个IVF/ICSI周期,HCG日E2>7 505.2pmol/L,对 非PCOS患 者 发 生 中 度/重 度OHSS预测敏感性为96.5%,特异性为83.7%;而本研究中非PCOS女性 HCG 日 E2阈值是 Ashrafi等提出的两倍,这可能是由于他们的研究人群仅限于新鲜胚胎移植的周期。


Eldar-Geva等研究56例女性在 COH 后接受IVF治疗,非pcos患者预测 OHSS的最佳截止点是获得 14个卵母细 胞;在 Ashrafi等的研究中,非pcos患者预测OHSS风险的最佳临界点是获得15个卵母细胞,敏 感 性 为 71.1%,特 异 性 为72.4%,上述两项研究结果与以往研究一致,且我们的研究也与之相似。而另一项研究表明,9个卵母细胞是预测中重度OHSS的最佳阈值,敏感性为80%,特异性为55%。有学者分析了2253个IVF/ICSI治疗周期,他们发现,对于OHSS患者其预测值为获得25个卵母细胞,敏感性为79%,特异性为 60%;我们的研究中pcos女性OHSS的 预 测 值 与 之 相 似,但 明 显 高 于 我 们 预 测 的 非pcos患者发生OHSS的阈值,这可能是由于在他们的研究中卵巢反应过度的女性(≥20个卵母细胞占12.8%)被纳入了研究。

综上所述,本研究首次研究了pcos患者IVF/ICSI期间HCG日E2和获卵数与OHSS发生之间的关联。本研究中的预测模型与其他人进行的比较虽然内部指标存在差异,但在我们的研究中敏感性和特异性有所提高。虽然本研究仍存在一定的局限性,有待于进一步行多中心的前瞻性队列研究对pcos和非pcos女性之间中重度OHSS发生的预测进行探讨和验证。但在pcos组和非pcos组中,与年龄、bLH/bFSH 和 AFC 这3个指标比较,HCG日 E2和获卵数能更好地预测OHSS的发生;HCG日E2和获卵数组合模型的 AUC与模型内单个预测指标的值无明显差异,但它们的截止值在两组之间是不同的,在临床应用时可以单独考虑,以期尽早对高危患者做出个体化预防OHSS发生的诊疗方案。

【参考文献】

(略)

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