在儿科日常工作中，有一类患儿是比较常见的，这类小朋友普遍皮肤黑黄暗沉，部分伴随着起始于新生儿时期的黄疸、小便颜色变黄、大便颜色变浅、皮肤瘙痒等症状，这类患儿得的很可能是胆汁淤积症。胆汁淤积症多见于先天性的遗传或代谢性疾病，也常见于肝细胞外胆汁淤积，例如先天性胆管闭锁等。今天我们来了解一下引起胆汁淤积症的元凶之一——胆汁酸合成缺陷症。

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胆汁酸合成缺陷症(congenital bile acid synthesis defect，CBAS)，又称先天性胆汁酸合成障碍，是一类罕见的遗传代谢性疾病，遗传方式多为常染色体隐性遗传，胆汁酸合成过程中的任一酶缺陷均可致病。若在新生儿期起病可能引起致死性肝内胆汁淤积，而进行性神经系统疾病则发生于儿童期及成人期。大部分CBAS患者使用初级胆汁酸和脂溶性维生素等口服即可获得明显疗效，因此及早诊断及治疗非常重要。

先天性胆汁酸合成缺陷症是一种罕见疾病，目前并未报道确切的发病率，共约占儿童胆汁淤积性疾病的1%-2%，以1-3型为主。胆汁酸合成缺陷症中第一个被发现的酶缺陷是固醇27羟化酶缺陷，发病率约为1/70 000。其他几种仅报道过少数病例，并未统计发病率。

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发病机制

胆汁酸是结构多样的酸性类固醇，其主要作用如下: 胆汁酸的分泌与胆固醇、磷脂、胆红素等的分泌密切相关，可抑制胆石产生；胆汁酸生成过程促进大量胆汁产生，进而促进体内某些有害代谢产物的胆汁排泄；胆汁酸还能促进脂类物质吸收。

胆汁酸的合成有两条主要途径：1.经典途径（也称为中性途径），胆固醇7α-羟化酶为其限速酶，是成人期合成胆汁酸的主要途径，只存在于肝脏；2. 替代途径（也称酸性途径），限速酶为固醇27-羟化酶，可能是婴儿期的主要途径，其初始的几个步骤可在其他器官发生。3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶、δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶、固醇27-羟化酶可在上述两种途径中同时起作用。此外，还有其他途径，例如从胆固醇C24和C25羟化开始等。

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胆汁酸合成过程中，任何一种酶的缺乏均可导致胆汁酸合成障碍，引起与胆汁共同排泄的物质如胆固醇等进行性升高；人体对脂质吸收产生障碍，造成生长发育迟缓、脂肪泻、出血倾向等；胆汁酸可促进γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）从胆管膜上脱落，故胆汁酸合成障碍致胆汁淤积时γ-GT不升高。

固醇27-羟化酶缺陷病的患儿存在胆固醇侧链氧化障碍，使胆固醇和胆甾醇等在肝外组织如脑的髓鞘、周围神经及血管中堆积，引起一系列疾病如脑腱黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis，CTX)、进行性神经系统功能障碍及动脉粥样硬化，最终可致患儿死亡。

临床表现

胆汁淤积症如在新生儿期起病，可见结合胆红素及转氨酶升高，γ-GT正常，常伴有脂质吸收不良及神经系统表现，包括上运动神经元损害(痉挛性截瘫)等。各种酶缺乏所致的临床症状如下:

1.3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶/异构酶缺陷(3β-hydroxy-C27-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency，MIM 607765) 即先天性胆汁酸合成障碍1型(bile acid synthesis defect，congenital，1；BASD-1)，是CBAS中最为常见的酶缺陷。

该起病年龄为生后3个月到26岁，多在3岁以前，尤其多见于婴儿期。婴幼儿期起病的表现为进行性肝内胆汁淤积症，可见新生儿高胆红素血症，伴排黑尿、白陶土样粪便及脂肪泻，可出现生长发育缓慢、皮肤瘙痒、佝偻病、低钙抽搐、肝脾大及出血倾向。儿童期和成人期的起病表现多为原因未明的肝硬化，也可表现为脂溶性维生素缺乏引起的生长迟缓、佝偻病以及出血倾向等。患者肝活检显示肝巨细胞样变，胆汁淤积及肝细胞排列紊乱等。

2.δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷症(δ-4-3-oxosteroid-5β-reductase deficiency，MIM 235555) 被称为先天性胆汁酸合成障碍2型(bile acid synthesis defect，congenital，2；BASD- 2)，编码该种酶的AKR1D1基因突变是根本原因。1988年，Setchell等在同卵双胎男孩中第一次发现此型，后续研究发现肝损害严重时尿代谢产物中的胆汁酸谱符合本病。迄今为止的病例报道均出现新生儿期进行性肝内胆汁淤积症，其临床表现类似该病1型的婴儿期起病患者。

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3.氧固醇7α-羟化酶缺陷症(oxysterol 7α-hydroxylase deficiency，MIM 613812) 为先天性胆汁酸合成障碍3型(bile acid synthesis defect，congenital，3；BASD- 3)。1998年，Setchell等报道了第一例该型的男患儿。目前全球仅报道过3例CBAS确定由此酶缺陷所致，临床表型均为新生儿期即出现进行性加重的胆汁淤积，伴黄疸、肝脾大、出血倾向等。

4.2-甲酰辅酶A消旋酶缺陷症(2-methylacyl-CoA racemase deficiency) 为先天性胆汁酸合成障碍4型(bile acid synthesis defect，congenital，4；BASD-4，MIM 214950)。2-甲酰辅酶A消旋酶有两个主要作用：1.参与合成胆汁酸，作用于25R异构体辅酶A (25R THCA-CoA)进行外消旋；2.参与脂肪酸代谢，对支链脂肪酸2R降植烷酰辅酶A(2R pristanoyl-CoA)起作用。2000年，Setchell等报道过一例此症患儿，在新生儿期出现血便、轻度肝内胆汁淤积和缺乏脂溶性维生素。同年，Ferdinandusse等报道了3例成人病例，均出现进行性感觉神经病变。

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5.固醇27羟化酶缺陷症(sterol 27-hydroxylase deficiency，MIM 213700) 有多种临床表现，在新生儿期，早期即可出现肝内胆汁淤积，严重程度不同；对于儿童而言，早期可见慢性腹泻及幼年性白内障，可伴有生长发育迟缓；而后期则可见智力发育迟缓、精神疾病或肌腱异常；成年期表现为神经功能进行性障碍，包括小脑共济失调、锥体束征、癫痫、构音障碍、智力低下或痴呆等；成年患者早期可出现黄色瘤，发生在肌腱、骨骼、肺部、中枢神经系统等部位。某些患者可能出现甲状腺功能减退、骨质疏松、早期动脉粥样硬化和冠脉疾病、肌无力等。

6.酰化障碍 合成胆汁酸的最后一步是甘氨酸和牛磺酸与初级胆汁酸结合形成结合胆汁酸。在胆汁酸的酰化过程中有两种催化酶: 一种酶为胆汁酸CoA:氨基酸N-酰基转移酶(bile acid-CoA: amino acid N-acyltransferase，BAAT)，催化甘氨酸和牛磺酸结合到胆汁酸CoA上；另一种是胆汁酸-CoA连接酶(bile acid-CoA ligase)，是胆汁酸结合过程中的限速酶，催化形成CoA硫酯。患儿如缺乏BAAT，临床表现可为生长发育迟缓、佝偻病、黄疸、白陶土大便；BAAT基因若发生无义突变，可以引起亚米西人家族性高胆烷血症(familial hypercholanemia，FHC，MIM 607748)，以脂质吸收障碍、高胆汁酸、瘙痒为主要特征，可表现生长发育迟缓和出血倾向。FHC所致肝病不典型，患者转氨酶基本正常，但脂质吸收出现严重障碍。尿中胆汁酸明显升高，以未结合胆汁酸为主。胆汁酸-CoA连接酶缺陷的临床表现可能不明显，在需要长期进行静脉营养的患者中可表现为结合胆红素升高。

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治疗

1.先天性胆汁酸合成缺陷1型、2型早期可口服鹅去氧胆酸(CDCA)和(或)胆酸(CA)替代治疗，补充脂溶性维生素如维生素AD、维生素E、维生素Kl等，上述处理后临床症状大多显著缓解，预后较好。CDCA和(或)CA的治疗剂量可从10mg/ (kg· d)开始，根据尿液质谱分析的结果进行调节。

2.先天性胆汁酸合成缺陷3型口服药物替代疗法疗效差，肝移植是目前治疗的唯一选择。遗传性痉挛性截瘫5A型目前尚无特殊治疗方法。

3.先天性胆汁酸合成缺陷4型 ①采用CA替代治疗可使肝酶水平逐渐接近正常，新生儿使用还可避免出现神经系统并发症；②控制饮食中植烷酸和降植烷酸的摄入，对于预防异常脂肪酸的神经毒性非常重要。

4.固醇27-羟化酶缺陷 ①长期口服CDCA治疗可使胆汁酸合成接近正常，胆汁及血尿中异常代谢产物消失，血浆和脑脊液中的胆甾烷醇浓度恢复正常，神经系统症状改善，但头颅MRI改善不明显。②单独应用β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂或联合CDCA也可降低胆汁醇水平，临床症状也可改善，但肌损伤存在。③神经系统症状需对症治疗。④辅酶Q10可使肌无力症状改善，补充维生素D和钙可改善骨质疏松。

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预防

1.避免近亲结婚。

2.产前诊断先对先证者基因诊断，然后验证父母基因突变，可对将来的胎儿进行遗传咨询及产前诊断。