病史（续）

尽管她的情绪有所改善，但患者报告说白天嗜睡越来越严重。她必须每天早上和工作日每隔几个小时喝 1-2 杯含咖啡因的饮料，以保持警觉并完成任务。即使有咖啡因，她也很难在不打盹的情况下度过一天，尽管小睡通常不会让她恢复活力。她也很难从小睡中醒来，计划中的 20 分钟午餐时间小睡无意中持续了长达 3 小时。因此，患者现在在办公室打盹时会设置三个闹钟，如果她在 1 小时后仍然睡着，有时会要求图书管理员同事叫醒她。

患者丈夫告诉她，周末在家打盹也同样难以醒来，必须帮她早上起床才能准时上班，否则她可能会睡过多个闹钟。在过去的一年中，她大约有五次在入睡时看到生动而可怕的画面；例如，她曾经看到一只老虎从她卧室的窗户跳向她，然后消失了。她否认睡眠瘫痪、猝倒和睡眠发作。

患者在睡梦中经常说话，童年有梦游（睡行症）病史，目前否认梦游。她的丈夫从未见过她将梦中的事情在肢体上表现出来。

她有时会轻度打鼾，但她的丈夫从未目睹过呼吸暂停。极少数情况下，她可能会在早上醒来时伴有轻微的头痛，通常 1 小时后会自行消退。在她 6 岁时，患者被诊断为轻度阻塞性睡眠呼吸暂停，在切除腺体扁桃体后缓解。患者否认不安腿综合征的症状。

睡眠时间表/睡眠卫生

病人和她的丈夫睡在一张特大号床上。她经常在晚上在台式电脑上管理图书馆的数字档案，然后在床上继续使用笔记本电脑工作。她并不总是记得调暗笔记本电脑屏幕的光线。

上床时间：晚上 8:00–9:00

熄灯时间：晚上 8:00–9:00

入睡潜伏期：5分钟

助眠药物：没有

觉醒次数：零

觉醒原因：不适用

入睡后起床时间：不适用

醒来时间：7:00 AM

起床时间：上午 7 点 15 分（需要多个脑子和她丈夫的协助）

小睡：每天均有，通常在中午 12 点到下午 2 点之间持续 1-2 小时。小睡不提神。

总睡眠时间：每 24 小时约 12 小时

量表/问卷

STOP-BANG：1分（阻塞性睡眠呼吸暂停低风险）

Epworth嗜睡量表：17分（白天过度嗜睡）

患者健康问卷 9（PHQ-9）：7分（轻度抑郁）

既往病史

既往手术史

过敏史

药物史

? 沙丁胺醇吸入器，每次2 喷，喘息时使用

? 舍曲林，每次50mg，每天早上服用

? 西替利嗪，10mg，鼻子有刺激时使用

? 氟替卡松，过敏季节睡前在每个鼻孔喷 1 次

家族史

社会史

她已婚，没有孩子。她在一家大学图书馆工作，在那里她正在帮助发展数字档案并提高其对学生的可访问性和实用性。她和她的丈夫住在一个 2 层联排别墅。病人不吸烟，在特殊场合很少喝一杯酒。她不使用消遣性药物。

系统回顾

所有系统都经过询问，所有问题都在患者病史中注明。

生命体征

血压：123/82 mmHg

心率：每分钟 73 次

呼吸频率：每分钟 16 次呼吸

身高：5英尺8英寸

体重：170 磅

体重指数：25公斤/米2

体格检查

一般情况：略超重的体态。没有明显的苦恼。

眼睛：无结膜红斑，无巩膜黄疸。

耳鼻喉科：耳朵外形没有明显异常，听力正常，鼻气流双侧轻度受限，鼻中隔居中线，下鼻甲不明显，舌正常，无扇形，硬腭稍高拱起，软腭不明显，悬雍垂正常，弗里德曼 2 级气道。

脖子：颈围 13.5 英寸，无颈部淋巴结肿大。

呼吸系统：双侧听诊清晰，无喘鸣/干音/噼啪声。

心血管：规律的速度和节奏，没有杂音、摩擦或奔跑。无颈动脉杂音。

肌肉骨骼：正常的步态和站姿。

四肢：没有紫绀、杵状指或水肿。

皮肤：可见区域无皮疹、病变溃疡、硬结或结节。

神经系统：颅神经 II-XII 完好无损。

精神状态：警觉和完全定向，判断力和洞察力都很好，她将自己的情绪描述为“很好”。

鉴别诊断

睡眠检查：体动仪和睡眠日记

***注：舍曲林在体动仪之前2周已停用

睡眠检查：多导睡眠监测（PSG）（见图1）

总睡眠时间：423.5 分钟

入睡潜伏期：4.5分钟

快速眼动睡眠 (REM) 潜伏期：140.5 分钟

入睡后醒来时间：63.5 分钟

睡眠效率：86.2%

呼吸暂停低通气指数 (AHI)：2.3次/小时

REM睡眠期的AHI：3.6次/小时

具有 4% O2去饱和度的 AHI：0.0次/小时

阻塞性呼吸暂停指数：0.0次/小时

中枢性呼吸暂停指数：0.0次/小时

低通气指数：2.3次/小时

睡眠期间平均血氧饱和度SpO2：95%

睡觉期间最低血氧饱和度SpO2：92%

周期性肢体运动指数：17.3 次/小时

尿液毒理学筛查（多次睡眠潜伏期测试前的早晨）：阴性

***注：舍曲林在PSG检查之前4周已停用

图1. PSG总结图显示没有睡眠呼吸障碍、周期性的睡眠肢体运动和非常短暂的入睡潜伏期

多次睡眠潜伏期测试 (MSLT)

结果见表1和图2

表1 多次睡眠潜伏期测定（MSLT），平均入睡潜伏期1.6分钟，1次快动眼起始的睡眠（SOREMPs

图2 多次睡眠潜伏期测定（MSLT），平均入睡潜伏期1.6分钟，1次快动眼起始的睡眠（SOREMPs

评估

白天过度嗜睡的症状（不是由于医学疾病、精神疾病或镇静剂），总睡眠时间超过 12 小时，令人不快的小睡和沉重的睡眠惯性，以及这位非肥胖年轻女性的入睡幻觉，抑郁症状，等等，这些特点强烈提示患者患有特发性嗜睡症（IH）。检查结果证实了特发性嗜睡症这个诊断，这些检查显示总睡眠时间长（通常每 24 小时 ＞ 12 小时）、正常的昼夜节律、没有睡眠呼吸障碍（图1）和一个睡眠开始的快速眼动期（ SOREMP，图2）.在 MSLT 上的平均睡眠潜伏期为 1.6 分钟（表1.2和图1.6）。在该患者的 PSG 期间看到的周期性睡眠肢体运动 (PLMS) 与嗜睡没有密切关系，并且与更高的失眠率有关。47,48]。

诊断

特发性嗜睡症

治疗

莫达非尼在早上 200 毫克的剂量下减少了患者的白天嗜睡。随后由于下午残留的嗜睡，剂量增加到每次200毫克，每天两次。莫达非尼使患者能够在整个工作日保持警觉，而无需午睡。虽然她每年继续 CBT 两次，但患者在 MSLT 检查后没有重新开始使用舍曲林，她的情绪保持稳定。她每周下班后在当地体育馆锻炼 3 次，并保持规律的睡眠-觉醒时间表，每 24 小时睡眠约 10-12 小时。她仍然需要多个闹钟和丈夫的帮助才能在早上准时起床。

讨论

特发性嗜睡的病理生理学和遗传机制尚不清楚。尽管如此，许多研究已经阐明了 IH、发作性睡病和对照组患者之间的神经化学差异。例如，一项对人类脑脊液单胺代谢物的研究表明，去甲肾上腺素代谢物（3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇）与 IH 患者的其他单胺代谢物之间缺乏相关性，这表明 IH 患者的去甲肾上腺素处理存在异常。49]。鉴于先前的研究表明，猫峡部或中脑背侧去甲肾上腺素束的双侧破坏导致睡眠过度，REM 和慢波睡眠显着增加，这一发现令人信服。50]。一项研究显示，与对照组相比，IH 和发作性睡病患者的脑脊液多巴胺和吲哚乙酸含量较低；然而，这个结果并没有被令人信服地复制[51]。

日本的一项研究表明，与对照组和 OSA 患者相比，发作性睡病和 IH 患者的 CSF 组胺水平显着降低；然而，后来的一项研究发现，与对照组相比，发作性睡病或 IH 患者的 CSF 组胺（或其主要代谢物）水平没有显着差异。52,53]。在 IH 患者脑脊液中 γ-氨基丁酸 (GABA) 受体增强的研究中也发现了相互矛盾的结果，GABA 在 IH 发病机制中的作用仍不清楚。54,55]。与 1 型发作性睡病患者的 CSF 食欲素（hypocretin）水平低或不存在相反，IH 患者的 CSF 食欲素水平正常。56]。

与对照患者相比，IH 患者被发现有相位延迟（通过唾液褪黑激素和血清皮质醇测量）和持续时间更长的褪黑激素信号（无统计学意义），这可能导致早上醒来困难[57]。

上述病例的患者患有特发性嗜睡症。为了诊断 IH，患者必须具备以下条件：

因此，上述患者符合特发性嗜睡症的诊断标准，基于每天不可抑制的睡眠需求超过 3 个月、没有猝倒、平均睡眠潜伏期为 1.6 分钟以及 MSLT 上的 SOREMP。此外，对于患者的嗜睡（例如，睡眠不足或精神疾病）没有更好的解释，睡眠剥夺或昼夜节律紊乱也不能更好地解释 SOREMP。虽然该患者非常短暂的平均睡眠潜伏期可能比 IH 更符合发作性睡病，但该结果必须在患者临床症状的背景下进行解释，这些症状更强烈地提示 IH。59]。也就是说，2 型发作性睡病和 IH 具有共同的临床特征，如果疾病重新分类可能导致更有效的治疗，则未来可以考虑第二次 PSG/MSLT [60]。

特发性嗜睡症的患病率尚不清楚，部分原因是诊断挑战和临床异质性。许多睡眠医学诊所已经报告了在嗜睡症患者队列中 IH 与发作性睡病相关的频率，范围从 5% 到 50% 不等。61,62,63,64]。

如上所述，迄今为止尚未鉴定出一致的 IH 遗传或免疫学（包括人类白细胞抗原）标志物。也就是说，一些研究发现 IH 患者与发作性睡病和对照患者相比存在免疫学差异（例如，IgG 谱），并且研究正在进行中。65]。此外，许多研究报告了高达 40% 的 IH 患者有 IH 家族史，一项研究的家系与常染色体显性遗传模式一致[59,63,66,67,68]。因此，IH 的潜在遗传易感性很可能并值得进一步调查。

除家族史外，没有明确确定 IH 的其他易感或促发因素。头部外伤和病毒性疾病后出现的嗜睡病例可能与 IH 的临床特征相似，但它们是具有不同预后意义的独特临床实体。

IH 通常开始于生命的第二个或第三个十年。虽然 IH 中没有明显的性别关联，但对一些研究队列的分析发现，女性中 IH 的患病率略高于男性。62,63,69]。IH 的主要临床特征是白天过度嗜睡 (EDS)，有时称为嗜睡症，在达到严重程度之前可能会缓慢恶化数月。Epworth 嗜睡量表 (ESS) 的初步研究显示，IH 患者的平均得分约为 18 分，表明患有严重的 EDS，与发作性睡病患者的平均 ESS 得分相当。70]。

IH 患者的总睡眠时间通常超过每 24 小时 11 小时，其中包括长时间的夜间睡眠和长时间的白天小睡。与发作性睡病患者相反，IH 患者的白天小睡通常不会让人精神振奋，其特点是睡眠惯性和醒来后的“睡眠醉酒”。71]。虽然长时间睡眠和睡眠醉酒是 IH 的相对特异性，但没有这些症状并不能排除 IH，这是一种包含显着临床异质性的诊断。59,69]。IH 的 EDS 导致患者出现功能下降（可能是职业、社交等）和生活质量下降 [72]。鉴于 EDS 患者发生事故的风险较高，临床医生应就安全驾驶行为向所有 IH 患者提供建议。

除了上述临床特征外，IH 患者还可能出现多种其他症状，发生率高于对照组；这些包括入睡幻觉、睡眠麻痹、认知（包括记忆和注意力）问题、抑郁、焦虑和疲劳。提示自主神经功能障碍的症状（如体温失调、心悸、晕厥和消化问题）在 IH 患者中也可能比匹配的对照组更常见。69,73]。IH 患者不会出现猝倒症，通常不会出现睡眠发作。

IH 的治疗主要包括使用促醒药物来减少 EDS 并改善功能和生活质量。IH 的非药物行为治疗，例如增加总睡眠时间和安排小睡，并不能缓解 EDS 和睡眠惯性的症状。

在用于治疗 IH 的兴奋剂（安非他明、mazindol、哌醋甲酯）和促醒剂（莫达非尼、阿莫达非尼）中，莫达非尼的功效得到了两项随机双盲安慰剂对照试验的最有力证据的支持，表明莫达非尼减少了嗜睡（ESS 下降超过 5 个点），与安慰剂相比，减少了 IH 患者的白天小睡次数，并提高了驾驶性能。74,75]。莫达非尼最常见的不良反应是头痛（26%）和胃肠道不适（20%）。74]。

其他已显示出治疗 IH 患者 EDS 前景的警示药物包括氟马西尼（选择性 GABA-A 拮抗剂）、克拉霉素（可能具有 GABA 调节作用的抗生素）和皮托利桑（选择性组胺 3 受体反向激动剂），所有这些药物在相对较小的队列中进行了回顾性研究。在近 40% 的耐药 IH 患者中，氟马西尼 ( N = 153) 和克拉霉素 ( N = 23) 在 ESS 上的嗜睡平均降低了 4-5嗜睡症 [76,77,78]。在这些研究中，头晕（13%）和焦虑（7%）是氟马西尼最常见的副作用，而味觉/嗅觉改变（68%）和恶心（32%）是克拉霉素最常见的副作用. 超过一半的特发性嗜睡或症状性嗜睡（N = 78）和耐药EDS患者因缺乏疗效而停止治疗；在这项回顾性研究中，最常见的皮托立司特副作用是胃肠道不适 (15%) 和体重增加 (14%) [79]。Solriamfetol（一种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂）最近被批准用于治疗嗜睡症患者的嗜睡，但尚未在 IH 患者中进行充分测试。

羟丁酸钠和褪黑激素也被证明可以减少 IH 患者的嗜睡。在对 42 名 IH 患者的回顾性研究中，羟丁酸钠治疗使超过一半的 IH 患者的 ESS 平均降低了 3-4 个百分点，并改善了 71% 的患者的早晨睡眠惯性。然而，该评价中 40% 的患者最终因不良反应停用羟丁酸钠，最常见的是恶心 (40%) 和头晕 (34%) [80]。在一份简短报告中，10 名患者在睡前服用 2 毫克缓释褪黑激素，其中 5 名患者的白天嗜睡减少、醒来时的睡眠醉酒减少和夜间睡眠时间缩短了。81]。

如果 IH 患者在经过最佳治疗后仍存在难治性 EDS，则应重新考虑其他原因的 EDS，如果存在则进行治疗（图3）。尽管 IH 的发病机制存在不确定性并且临床表现存在显着异质性，但研究表明，兴奋剂和促醒剂成功治疗了多达 72% 的 IH 患者的 EDS，并且在多达四分之一的 IH 患者中，出现了以下症状：因为 EDS 和睡眠醉酒可能会自发消退 [59,61,82]。

图3 评估和治疗白天过度嗜睡 (EDS) 的一般流程

学习要点

参考文献

略

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