新生儿出生缺陷是家庭乃至社会的“痛点”，第三代试管婴儿技术如何避免缺陷儿诞生？来看黄荷凤院士解读。

撰文/记者 刘大珩（医疗健康组）

编辑/刘昭 新媒体编辑/房永珍

出生缺陷对每一个家庭、甚至整个国家而言，都是非常大的伤害，也给家庭和社会带来了沉重负担。我国每年大概有80万到100万出生缺陷儿降生，更直观一点来说，每30秒钟就有一个缺陷儿诞生。那么，有没有方法可以避免遗传缺陷呢？

在11月8日举办的2020腾讯医学ME大会上，上海市胚胎源性疾病重点实验室主任、中国科学院院士黄荷凤在进行主题为《辅助生殖技术为健康胚胎“保驾护航”》的演讲时表示，胚胎植入前遗传学诊断（PGT，俗称第三代试管婴儿）在控制我们国家的人口出生缺陷方面作出了巨大的贡献。这种技术经过近几年的发展水平已经和国际同步，成为国人的骄傲。

出生缺陷：家庭乃至社会的“痛点”

出生缺陷指的是在胎儿出生前就已经发生发育异常的情况，一般包括结构异常、代谢功能异常等方面。

我们平常非常熟悉的兔唇（唇腭裂）、先天性心脏病等都属于结构异常；代谢功能的异常被称为先天性代谢缺陷，主要指代谢过程中酶缺陷所导致的疾病，是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变而带来酶蛋白的结构异常，例如高脂蛋白血症、肾上腺皮质类固醇合成障碍所造成的缺陷。有一些出生缺陷不是一出生就能发现的，可能要几年后甚至要数十年才能被发现。比如多囊症通常要到患者四五十岁时才会发生肾功能衰竭，但这些疾病实际上在出生之前就会带有一些基因的变化。

出生缺陷中还包括了许多罕见病。由于我国的人口基数大，因此罕见病的数量十分巨大，大概有七八千种，在出生缺陷中占很大的比例。美国的排球运动员海曼，以及中国的排球运动员陆飞，都是一种被称为马凡氏综合征（一种遗传性结缔组织疾病，患者四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人）的罕见病患者，他们于31岁、38岁离世。还有世界著名画家梵高，他是卟啉病患者，去世的时候也不到40岁。

▲BH4缺乏症全称四氢生物蝶呤缺乏症，又叫恶性苯丙酮尿症，这是一种极为罕见的遗传病。在国内，该病的发病率约为11万分之一，在目前阶段只能终生服药。图为一名患有此症的男孩（图片来源/视觉中国）

为了减少出生缺陷，我国以及全世界的重心都落在在预防上。黄荷凤院士表示，目前在中国采取的措施有四个方面：第一个方面是孕前保健；第二个方面是胚胎植入前的遗传学诊断；再一个是如果已经怀孕了，就要对宫内胎儿进行产前检查，如果证明这个胎儿是畸形的，就要终止妊娠；还有一个是出生后还是要进行筛查，比如很多先天性心脏病患儿可以做手术治疗，这样这些小孩子也可以在未来正常生活。这四个方面是我们国家预防出生缺陷的重要手段。

胚胎植入前的遗传学诊断是什么？

胚胎植入前的遗传学诊断技术是建立在试管婴儿技术基础上的，也被称为“第三代试管婴儿”。其针对有隐性基因危害性的染色体病的爸爸妈妈，开展胚胎的遗传学确诊，去除具有出生缺陷的胚胎，筛选出健康的移植到子宫，防止不断地自然流产或是怀上带有缺陷的胚胎。这不仅可以解决不孕的问题，还可以解决遗传性疾病的问题。

1978年，第一例试管婴儿在英国出生，是将患者的卵子和精子在培养皿内混合让卵子受精，然后将体外培养的胚胎移植到母体子宫内的一种辅助生殖技术，这种技术也被称为第一代试管婴儿。

后来科学家们发现，针对很多少精症的患者，我们可以直接把精子注射到卵母细胞中获取胚胎，这被称为第二代试管婴儿。

第三代试管婴儿是在实验室中取胚胎的一个细胞或者少量的细胞进行疾病诊断，如果这个胚胎是正常的，再把它放到母亲的子宫里妊娠，生出一个正常的孩子。这种技术难度较高，近几年才迅速发展起来，如今我国胚胎植入前的遗传学诊断技术已经发展成熟，水平与国际同步。

▲胚胎植入前的遗传学诊断示意图

在胚胎植入前的遗传学诊断技术诞生的初期，是通过FISH技术（荧光原位杂交技术，一种非放射性原位杂交技术。它根据碱基互补配对原则，通过特殊手段使带有荧光物质的探针与目标DNA结合，最后用荧光显微镜即可直接观察目标DNA所在的位置）完成的。但FISH技术具有很大的局限性，只能检测少数染色体的非整倍体，也就是更针对于检测染色体的数量而非种类。

后来，胚胎植入前的遗传学诊断技术进入了以CGH（比较基因组杂交技术，是一种全基因组检测技术）为代表性技术的时代。CGH技术不仅可以用于胚胎植入前的遗传学诊断，还可以用于产前诊断和遗传病检测，

但CGH只能检测不平衡的染色体改变，结构染色体变异不能被检测出来。衍生于CGH技术的微阵列CGH（aCGH）是CGH技术的改进方法，用正常人的 DNA 作参照，再用不同的荧光素标记患者和参照DNA；将标记后的 DNA 混合，然后与排列在芯片上的探针进行杂交，通过比较两者荧光强度的不同来反映整个基因组 DNA 表达状况的变化并进行定量分析。

在第二代测序技术（NGS）诞生后，凭借着快速、低成本、检测精度高的优势，它很快就超越了CGH。NGS可以将待测DNA有序地分割成很多小段，边合成边测序，极大缩短了检测时间，从而也降低了检测成本。目前，NGS被广泛应用于临床分子病（基因病）的检测领域，常见的包括恶性肿瘤、遗传病的筛查等。

（图片来源/视觉中国）

在胚胎植入前阻断遗传缺陷

为了更好地进行国际交流和科研讨论，2017年英国生殖医药学学会（ASRM）等国际科研机构提议选用新的专用名词来描述胚胎植入前的遗传学诊断，即“Preimplantation Genetic Testing”,简称“PGT”。我们还根据它的适应证可以分成三类，第一类叫PGT-A、第二类PGT-M、第三类叫PGT-SR。

PGT-A技术主要是对胚胎的染色体数目进行筛查，有些人反复做试管婴儿都不成功，或者反复流产三次及以上，可以做这个检查，还有人生出的孩子存在染色体异常的情况（如唐氏综合征），下一胎可以用这个技术排除风险，保证胚胎的健康。还有高龄女性（38周岁以上）的染色体分裂错误的发生率很高，黄荷凤院士在演讲时给出了一组数据：如果女性到45岁，她生出染色体异常小孩的几率高达二十分之一，这时也需要PGT-A技术对胚胎的染色体数目进行筛查。

PGT-M技术通常用于单基因遗传病，常染色体的显性遗传、隐性遗传的筛查。还可以对胚胎进行一些定向的筛选，比如，第一个小孩有严重的免疫缺陷疾病，就可以选择一个配型一模一样的宝宝，用他的脐带干细胞治疗前面的小孩。我们还可以采用一些方法剔除掉携带肿瘤基因的胚胎，出生没有肿瘤基因的小孩。这个技术就可以让整个家系的遗传病彻底地阻断、根除，提高整个家族的遗传背景。

PGT-SR是以PGT-A为技术基础的，但不同于PGT-A的是，PGT-SR更针对靶向地检测染色体的结构异常，阻断染色体结构异常的胚胎遗传下去的可能性。

PGT相对于产前检查有很多优势。一个是可以主动筛选胚胎，一个是可以全面分析胚胎的染色体以及可能携带的致病基因。此外，一般的产前诊断是有创的，要在孕妇的子宫中提取绒毛、羊水进行检测，如果发现异常要终止妊娠。终止妊娠对孕产妇的心理和身体影响都是很大的，同时还会受到伦理和社会法学的干扰。利用PGT进行孕前诊断，可以减少对母亲的伤害。

每个人的健康早在胚胎时期就应开始受到关注。黄荷凤教授还提出了普及出生缺陷干预的观念，减少国人出生缺陷、提高生育素质的希望。希望大众更加了解这个技术，知道这个技术的优越性，来为中国出生缺陷人群的干预，以及减少中国人群的出生缺陷，提高出生素质，共同贡献我们的智慧和力量。

第三代试管婴儿小知识

哪些人需要做第三代试管婴儿？

（1）染色体平衡易位、倒位携带者；

（2）以往3次或3次以上自然流产史的不孕症夫妇；

（3）男性因素导致的不孕症夫妇；

（4）以往2次或2次以上IVF种植失败，准备再次进行试管婴儿的夫妇；

（5）性连锁遗传病患者或携带者；

（6）部分单基因遗传病患者。

第三代试管婴儿对后代安全吗？

第三代试管婴儿需从胚胎上取走一个细胞，这一过程是否影响胚胎的正常发育一直是各国科学家所关心的问题。研究表明，在胚胎刚形成的时候，各个细胞具体执行什么任务并没有明确的分工，每一个细胞都具有向各个器官分化的潜能，而且早期胚胎具有极强的代偿能力，失去一个细胞后其他细胞会很快分裂将空缺填满，目前的流行病学调查资料显示，第三代试管婴儿并不增加胎儿畸形的发生率。

当然，这并不是说第三代试管婴儿绝对安全，与其他医学新技术一样，任何一样新技术的诞生都是一把双刃剑，其真正效果可能要过几十年甚至上百年才能作出准确的评判，所以我国虽然允许开展，但必须经过卫生行政部门的严格审批，避免该技术被滥用，同时严格保证操作过程规范有序。

第三代试管婴儿的成功率是多少？

孕妇年龄和获得胚胎数量的多少是影响成功率的关键因素，第三代试管婴儿的对象往往是遗传病、反复自然流产、平衡易位、少弱精子症等患者，通常年龄偏大，获得胚胎数量较少，再经过PGT筛选后，可供移植的胚胎数更少。因此从表象上看，第三代试管婴儿成功率往往不如第一代和第二代。然而临床妊娠并不代表能够生出健康后代，而第三代试管婴儿由于经过胚胎筛选，一旦妊娠，其流产率比普通试管婴儿要低，出生缺陷率明显下降。

做了第三代，是否意味着胎儿百分之百正常？

不是。PGT只能针对已知的某一项遗传因素作出筛选，例如对于2号和5号染色体平衡易位携带者，我们只能筛选胚胎的2号和5号染色体，不能同时筛选其他染色体。同样，对于肌营养不良携带者，只能筛选该致病基因，而胚胎是否携带其他致病基因以及胚胎染色体是否正常均是未知数。正因如此，做了PGT，成功妊娠后必须进行常规的产前检查，必要时还需要进行一些特殊检查。

（本部分内容转载自“复旦大学附属妇产科医院”微信公众号）

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