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究竟是什么导致的发绀？
编者按
「小儿科，大病例」是医学界儿科频道推出的全新病例学习模式，以严密的医学逻辑思维，对病例进行层层剖析、刨根究底，带你逐渐接近疾病背后的「真凶」。每一层分析到了转折点，通过提出一个问题让读者解答，然后再进入下一层次的推理和思辨。通过这种「问题导向模式」的病例学习，让读者零距离接近临床实例，让读者养成「学院派」临床思维，相信将对临床大有裨益。
温馨提示：全文5300字左右，阅读需要10~15分钟。
乐乐是个可怜的孩子，2年余前诊断了急性淋巴细胞性白血病，经过多次化疗缓解，4天前复查骨穿发现复发。为了评估颅脑组织是否受到白血病的侵袭，入院后行头颅核磁共振（MRI）检查，发生了惊险且蹊跷的一幕，着实把家人和医生都吓出一身冷汗。
笔者相信，看完这个案例，你将会掌握发绀的分析方法以及对血气分析的解读有重新的认识。
1 以前镇静没事，为何现在有事？
在门诊复苏室口服水合氯醛镇静后，乐乐出现了口唇紫绀且进行性加重，血氧饱和度下降最低至60%，持续约十分钟，当时心律50-66bpm，呼吸22次/分，予中流量面罩给氧后症状恢复缓慢，吸氧下脉氧波动在96%~97%。
医生觉得很奇怪，乐乐之前也吃过很多次镇静药，甚至还经常用静脉使用镇静药，都没有问题，为什么这次会出现这种问题？
镇静后出现发绀，医生很容易就想到心肺疾病，但是这类疾病一般是运动后加重，而不是镇静后加重，而且医生进一步给乐乐做了肺部CT、心脏彩超和心电图，都没发现太大问题。
和镇静有关的发绀，还容易让人联想到镇静对神经系统的影响，从而导致患者在镇静之后缺氧。但是，磁共振检查也仅仅是提示髓鞘化延迟而已，并没有发现太严重的病变。
更为蹊跷的是，以前多次镇静都没有出现发绀这种情况啊，唯独这次出现，问题究竟出在哪里呢？难道发绀和镇静无关，另有其他原因？
由于病情需要，乐乐再次接受骨髓穿刺术，术前给予镇静镇痛，再次出现上述发绀的情况，又是一波抢救。于是，医生判断，乐乐的发绀和镇静有关系。
但是，就算镇静和发绀有关系，为什么之前不会，现在会呢？着实令人费解。
2 追问病史会有意外发现吗？
进一步追问病史，得知乐乐这段时间来活动如常，发绀并不会在活动后出现或加重。但是，仔细端详乐乐的面容，安静不吸氧的情况下，她的颜面轻微发绀，要不是因为有两次严重发绀发作，这种微小的改变还真看不出来。
医生用仪器测量了乐乐的指脉氧，安静不吸氧情况下，她的血氧饱和度在92%~94%，正常人这一数值通常在94%以上，多数在98%~100%。
但是，医生给乐乐做了血气，却又奇怪的发现，她的血气分析显示基本正常，氧分压稍高15.26%，氧饱和度正常。血气氧饱和度正常，指脉氧却稍低，是什么原因呢？
从这个异常的现象，再结合镇静后出现发绀，是否能明确病因？如果你生理学学得比较好，那么到这里可能诊断可能已经很明显了。
为了更好将二者结合起来，让大家更加掌握病例分析的策略，我们不妨两条线，齐头并进来分析病因。一条线以发绀为线索，另一条线以血气分析角度。
3 完整的资料，你是否知道病根在哪里？
在分析之前呢？我们补充完整资料，大家先根据这些资料自己分析一遍，再跟着笔者的思路走一遍。详细资料如下：
■ （一）病史
学龄前女童，急性起病：
主诉：确诊急性淋巴细胞性白血病2年余，骨髓复发4天。
现病史：约2年前因“反复发热10余天”至我院确诊为急性淋巴细胞性白血病，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏。于2018-11-08开始按中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组方案（CCCG-ALL-2015）方案化疗，涉及化疗药物详见下图。
图1：患儿化疗的药物及时间表
同时先后予小儿复方磺胺甲噁唑和氨苯砜预防卡氏肺孢子虫肺炎。化疗过程中患儿曾有三次肺部感染，经亚胺培南西司他丁钠、盐酸万古霉素、泊沙康唑、伏立康唑、头孢哌酮钠舒巴坦钠、阿奇霉素、卡泊芬净等抗感染治疗后好转。4天前因骨髓复发入院。
入院日期：2020-9-14。
家族史：患儿母及姐有口唇颜色较深，具体不详。
初步诊断：急性淋巴细胞白血病（早期复发）。
■ （二）体格检查
体温（T）：36.6℃，脉搏（P）：104次/分，呼吸（R）：24次/分，血压（BP）：86/50mmHg，安静下未吸氧的氧饱和度92%~95%。
神志清，精神、反应可，表情活泼，口唇、甲床稍肤色深，右下肢可见陈旧性皮疹，颈部淋巴结未触及肿大。
双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心音有力，律齐，无杂音，腹稍膨隆，肝肋下4cm，质软，脾肋下3cm，四肢活动正常，神经系统检查未见异常。CRT小于2s。
■ （三）辅助检查
血常规：白细胞（WBC）1.6×109/L、骨髓有核细胞（ANC）0.88×109/L 、血红蛋白（HGB）109g/L、血小板（PLT）220×109/L；
动脉血气分析：PH 7.397，PCO24.76kPa，PO215.26kPa，碱剩余（BE-）2.8mmol/L。（未吸氧下）
脏器功能：谷丙转氨酶（ALT）13U/L，谷草转氨酶（AST）23U/L，白蛋白（ALB）43.9g/L，总胆红素（TBIL）3.4μmmol/L，血尿酸（UA）223 μmmol/L，肌酐（Cr）18μmmol/L，肌酸激酶（CK）92 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）28 U/L；
凝血功能：未见异常；
心电图：大致正常心电图；
肺部CT：左肺下叶后基底段散在斑片模糊影较前减少；
头颅MRI：双侧脑室后角周围小片状影范围较前缩小，考虑髓鞘延迟成熟区，请随诊复查。
4 病史小结，是否能发现破绽？
我们一起小结一下病史：
学龄前女童，急性起病。
主诉：确诊急性淋巴细胞性白血病2年余，骨髓复发4天。
入院后病情发生变化，表现为多次在镇静后出现发绀，而此前曾使用相同的镇静方法，并未发现这种情况。此前，化疗过程使用多种化疗及抗感染药物，患儿曾有三次肺部感染；予小儿复方磺胺甲噁唑和氨苯砜预防卡氏肺孢子虫肺炎。
个人史无特殊。家族史：患儿母及姐有口唇颜色较深。
查体：口唇、甲床稍肤色深。动脉血气氧分压和二氧化碳分压未见异常。肺部CT：左肺斑片影较前减少；日常活动安静不吸氧状态下，颜面轻度发绀，血氧饱和度92%~94%。5 第一条线索：以发绀病因为出发点
发绀是儿科常见症状，多见于黏膜、皮肤较薄处及毛细血管丰富处，如口唇、鼻尖、两颊及指甲等。
是不是真的发绀？
以发绀为出发点，发绀的本质是血液中还原血红蛋白增多，导致皮肤黏膜呈青紫色。患儿在镇静之后，血样饱和度下降，是真的发绀。
发绀是持续性还是发作性？
安静不吸氧状态下，颜面轻度发绀，血氧饱和度92%~94%；镇静后发绀加重。因此，考虑持续性发绀，镇静后加重。
病变器官定位在哪个？中枢神经，
心脏还是肺脏？
>>>>1.中枢神经异常引起的发绀
患儿多次发绀发生在镇静之后，要注意镇静引起的交感神经及迷走神经兴奋性改变导致的发绀。结合患儿有白血病、化疗及复发病史，要警惕继发实体肿瘤导致的神经压迫，但是患者头颅MR检查未见异常，不考虑神经系统调节异常所致的发绀。
>>>> 2.心源性发绀
心源性发绀主要分3种情况，即结构异常、泵血功能异常和心电异常。
第一种是结构异常（分流）导致血液中还原血红蛋白升高，导致发绀。这种情况下非发作时经皮血氧饱和度多有下降，且血气可表现异常，多为持续性伴间歇加重。如法洛四联症等右向左分流型先心或完全性肺静脉异位引流（TAPVC）等发绀型先心。
心脏结构异常，体格检查常有心脏杂音，似乎不支持结构异常导致的发绀。而且，这种多为先天性，患儿此前镇静不会出现发绀，近期才出现，因此不支持这类疾病。
第二种心源性发绀为心脏泵血功能下降导致的发绀，见于心力衰竭EF值下降的病人，病例资料并没有提供患儿心衰的任何表现，似乎不支持。但是，患儿化疗使用的柔红霉素和去氧柔红霉素具有心脏毒性，要警惕药物性心肌损害导致泵血功能异常。
不过，患儿并没有任何心衰的表现，平时活动也没有受到影响，因此不考虑药物导致的心力衰竭，导致的泵血功能受损及发绀。
第三种心电异常所致的发绀，这种发绀为发作性，如III°房室传导阻滞、病态窦房结综合征等，导致发作性心跳减慢，经由心脏泵入肺脏的血液不足，从而引起发绀。患儿在镇静后心率下降至50-66次/分，要警惕由于镇静诱发原有心律失常的发作。
患儿心电图检查，未能支持这种心律失常改变。建议心肌酶谱，必要时行24小时心电图检查、阿托品试验或六分钟步行试验等排除上述3种情况的心源性发绀。这种发绀又随机性，而患儿每次都在镇静后发生发绀，一般情况下从未发生，不支持心电异常导致的发绀。
>>>> 3.肺源性发绀
肺源性发绀，常见的机制包括两种，即通气障碍和换气障碍。
如果是换气障碍，常见于肺内动静脉异常交换，如肺内动静脉异常血管畸形、肝肺综合征和肺间质纤维化，这种病因所致的发绀，通常具有持续性或进行性加重，为先天性血管异常或有基础疾病进行性加重。
这种情况，动脉血气通常会有所提示，即肺泡-动脉氧分压差会升高；如果是药物或化疗相关，多有肺间质改变，患儿肺部CT只是提示轻微异常。因此，从目前的临床资料看，患儿不符合换气功能障碍所致的发绀。
另一种肺源性发绀是通气障碍导致的。患儿首次（首发情况很重要）发绀发作发生于MR检查镇静之后，此后多次发绀发作均与“镇静”之后。镇静可导致呼吸肌兴奋性下调，从而导致呼吸肌无力，即“泵衰竭”，进一步导致发绀。
结合患儿白血病化疗及多次肺炎病史，要考虑慢肺可能，但是从肺部CT检查看，肺部病变并没有明显气道结构该表导致的肺通气变化。
>>>> 4.家族史
此外，尤其值得一提的是，病例资料提示“患儿母及姐有口唇颜色较深”。我想到一组罕见病——遗传性血红蛋白氧亲和力异常。包括血红蛋白氧亲和力增高和血红蛋白亲和力降低的遗传性疾病。前者如红细胞缺陷、促红细胞生成素受体的活化突变、特发性家族性红细胞增多症，后者如堪萨斯血红蛋白病（Hb Kansas，堪萨斯）。
这种情况的发绀可以没有症状，只是偶尔测到血氧饱和度下降。此病可以通过高效液相色谱法（HPLC）分离血红蛋白并测定全血P50，或基因检测判定。但是，通常而言，出生就有，也不会有这种“以前不会，最近才会”的变化过程，因此也不支持。
>>>> 5.那么，会是什么问题引起的发绀呢？
回到发绀的定义，发绀分为两大类，一类为血液中还原Hb增加（真性发绀），当患儿血循环中还原型血红蛋白＞50g/L即可出现发绀，比如上述心脏、肺脏和神经源性发绀，都属于这类疾病。
另一类为血液中存在异常血红蛋白衍生物（又称，假性发绀），当患儿血循环中高铁血红蛋白＞30g/L，或硫化血红蛋白大于＞5g/L时发绀。高铁血红蛋白多见于食源性发绀，如进食变质食物、腌制食品导致亚硝酸盐中毒。这类病通常起病急骤，病情进展迅速，多在短期内发展为重症，询问病史，患儿并没有进食此类食物，发病过程也不相符。
我们注意到，为了预防卡氏肺孢子虫肺炎，患儿长期服用氨苯砜。氨苯砜为氧化性药物，可导致患儿发生高铁血红蛋白血症或硫化血红蛋白血症，可导致紫绀。
患儿查高铁血红蛋白定量显著升高；停用氨苯砜后30小时，紫绀症状消失，Met-Hgb定量下降到正常范围；再次服用小剂量氨苯砜，Met-Hgb定量轻度升高。
上述三个证据，足以支持“高铁血红蛋白血症（Met-Hgb）”的诊断。
6 第二条线索：氧解离曲线和血气分析方法
该病例来自于我院血液肿瘤科，揭晓答案之后，主持人认为，诊断并不完美。为什么呢？
主持人说，Met-Hgb的血氧饱和度应该是正常的，但本病例的血氧饱和度降低，并且，在停用氨苯砜之后，血氧饱和度也逐渐上升到正常，患儿是否还存在其他问题？氨苯砜是否引起除了高铁血红蛋白血症之外，其他器官的损伤？
这正是我们要说是第二条线：氧解离曲线和血气分析。
主持人说，本病氧饱和度应该是「正常」的。但是，她只说对了一半，她这个结论大概是查了文献得来的结论。为什么这么说呢？我们先来看文献报道的一个案例：
18岁女童，有呼吸短促恶化7天病史。无发热、胸痛、咯血、端坐、心悸史。患者有复发性口腔溃疡（继发于一种未分类的自身免疫性疾病）的背景，为此她在过去5年一直服用氨苯砜和强的松龙。
救护车医生发现她缺氧（脉搏血氧仪），氧饱和度为84%。她开始吸氧，然后被送到了急诊科。全身检查正常。她的动脉血气标本呈“巧克力”色，分析（6 L/min氧）显示PCO227.2 kPa（正常11~14 kPa）， PCO23.6 kPa（正常4.6~6.4 kPa），碳酸氢钠23.9 mmol/L（正常22~29 mmol/L），血气氧饱和度95%。
她呼吸急促，紧急呼叫了重症监护小组，并计划为她插管；当医疗小组对她进行复查时，他们注意到她的动脉血气结果显示，她的高铁血红蛋白水平为14.4%（通常小于1.5%）。认为她的症状继发于氨苯砜继发的高铁血红蛋白血症，推迟插管，并给予亚甲基蓝。动脉血气定期监测显示高铁血红蛋白水平逐渐降低。
这也是一例长期服用氨苯砜导致的高铁血红蛋白血症。主持人说的氧饱和度正常，指的是吸氧后血样饱和度正常，还是动脉血气里氧饱和度正常？
实际上，此病的特点，指脉氧饱和度低下时，血气分析里的氧饱和度可以完全正常。这是因为，血气里的氧饱和度检测通常是采用间接法，即根据氧分压间接计算而来，而非实测值。
血液里的氧气，分为物理溶解的氧气和化学结合的氧气，血气中的氧分压体现无力溶解的氧气张力，而氧饱和度体现化学结合的氧气含量。下面这段话，重点学习！
血气分析里氧饱和度的检测，分为直接测量法和间接测量法！多数实验室采用间接测量法，即通过测氧分压，根据氧解离曲线计算出氧饱和度，此为计算值而非实际测量值。更为准确的方法，采用分光光度法测量（Co-Oximetry），为实测值，能准确反应血氧饱和度数值，且能测出血液中异常的血红蛋白，比如高铁血红蛋白和硫化血红蛋白。
怎么区分呢？如果血气单里不标注方法，那可能不得而知，规范标注是话如果写为“SaO2%”则为实测值；如果写成“SaO2c%”则为计算值，多了个小“c”。这个小“c”意思为“comparison with a standard curve”，即这里的血气分析只是测量了动脉血中的氧分压，然后依照正常的氧解离曲线计算出来的氧饱和度。
图2：有标注“c”，为间接测量法，根据氧分压测量的相对值。
图3：标注Co-Oximetry，为分光光度法，为实测值。
当然，由于标注不规范，很多血气分析即使写成“SaO2%”，也可能是间接法测量的。通常来说，实测值的血气分析，还会标注高铁血红蛋白的含量。如果不标注，那就是耍流氓。
图4：氧解离曲线，即氧分压和氧饱和度的关系。
当然，上述分析是马后炮的说法，但是如果你能从上述三条线索出发，总能找到他们的交集，求出最大公约数。最后，欢迎关注儿科蜡笔小新个人微信公众号（小儿科与大病例：Pediatric-notes）
【致谢】
本病例来自2020年11月广州市妇女儿童医疗中心血液肿瘤科提供的精彩病例，对参与病例汇报和发言的医生表述感谢。以上大部分内容基于笔者在病例讨论前缩写的发言稿，虽然并未亲临现场参会，把上述内容给规培医生代表科室去发言。
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：广州市妇女儿童医疗中心儿科 蜡笔小新
责任编辑：CiCi
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