大约80%-90%接受索拉非尼或乐伐替尼治疗的患者出现了不良反应，超过50%的患者因3级不良反应需要减少剂量或停止治疗。

2020年4月16日，《MDPI肿瘤杂志》发布了一项乐伐替尼新用法：周末中断给药的治疗模式的研究数据，目的是评估周末休息策略在对不良反应（AEs）耐受性和治疗反应恢复方面的作用。

商品名：Lenvima（乐卫玛）

通用名：lenvatinib【乐（仑）伐替尼】

靶点：VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET、KIT厂家：日本卫材（Eisai）

规格：4mg*30、10mg*20

美国首次获批：2015年2月

中国首次获批：2018年9月

获批适应症：甲状腺癌、肾癌、肝癌

肝癌推荐剂量：大于或等于60公斤的病人每日一次，每次12mg；小于60公斤的病人每日一次，每次8mg

价格：4mg*30，16800元

人群特征

该研究共纳入135例患者，非随机分组为三组：

（1）初始剂量组（n=20）：对于体重≥60kg的患者，乐伐替尼的初始剂量为12mg/天；对于体重<60kg的患者，则为8mg/天。

（2）减量组（n=85）：对于体重≥60kg的患者，乐伐替尼的第一次减量从12mg/天变为8mg/天，第二次减量从8mg/天变为4mg/天；对于体重<60k的患者，乐伐替尼的第一次减量则从8mg/天变为4mg/天，第二次减量从4mg/天变为4mg/2天。

其中28人为第一次减量，57人为第二次减量。

（3）周末中断组（n=30）：对于体重≥60kg的患者，乐伐替尼的周一到周五的每日剂量为12mg，周末不使用；对于体重<60kg的患者，乐伐替尼的周一到周五的每日剂量为则为8mg/天，周末不使用。

入组人群特征为：中位年龄为74岁；113例患者为男性，22例患者为女性；肝癌发生与感染HBV（27例）、HCV（63例）有关或与两者均无关（45例）；Child-Pugh肝脏评分为5（98例）或6（30例）或7（7例）；白蛋白-胆红素(ALBI)分级为1（55例）或2（79例）；61例患者体重少于60公斤，74例患者体重超过60公斤；巴塞罗那（BCLC）分期为A（2例）或B（81例）或C（52例）；TNM分期为II（5例）或III（77例）或IVA（5例）或IVB（48例）；肿瘤大小的中位数为31mm；中位甲胎蛋白水平为31.5ng/mL；凝血酶原（+++）为174.0mAU/mL；乐伐替尼的初始剂量为4mg（6例）或8mg（84例）或12mg（45例）。

图注：乐伐替尼周末中断给药治疗肝癌的人群特征

临床数据

所有患者的中位无进展生存期（PFS）为5.4个月；客观缓解率（ORR）为37%，完全缓解（CR）为3%；部分缓解（PR）为34%，疾病稳定（SD）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。

三组（初始剂量组VS周末治疗中断组VS减量组）的DCR为93.3% VS 61.5% VS 19.2%。各组对应的PD、SD、PR、CR可以参考下图B。

接受周末中断治疗方案的患者中位给药期（438天）明显长于无法给予周末中断治疗方案的患者（213天）。

接受标准(连续每日给药)方案的患者中位生存时间（MST）为15.2个月，而接受周末中断治疗方案的患者中有50%的患者生存期至少达到20个月，且随访仍在继续。

图注：乐伐替尼周末中断给药治疗肝癌的临床数据

案例

一位患者接受乐伐替尼治疗，初始剂量为8mg/天。治疗一个月后，根据影像学评估，患者已获得部分缓解(PR)。

患者出现了疲劳的不良反应后，被迫将剂量减少到4 mg/天。虽然不良反应被控制，但是增强CT显示了肝脏又多个再生结节。

然后患者治疗方案改为周末中断治疗方案，乐伐替尼剂量改为8mg。肝脏再生结节消失。该患者使用乐伐替尼超过18个月，期间不良反应可控，肿瘤得到控制（如图E、F、G、H）。

不良反应

所有等级的不良反应发生率为82.1%；≥3级不良反应发生率49.6%；治疗中断组不良反应发生率为57.8%；剂量减少组不良反应发生率为85.9%。由此可以得出结论：周末中断疗法优于减量给药疗法。

66.7%使用周末休息策略治疗的患者能够继续治疗，没有出现不可耐受的不良反应。

最常见的≥3级不良反应为高血压、疲劳、蛋白尿、腹泻、手足综合征、血小板减少症、厌食、肺炎、肝脏疾病、黄疸、肝性脑病、门静脉血栓形成。

图注：乐伐替尼周末中断给药治疗肝癌的不良反应

结论

周末中断治疗方案服用乐伐替尼疗法在控制不良反应的同时保持最佳的给药后出现的血药浓度最高值（Cmax）和呼吸紊乱指数（RDI）。

呼吸紊乱指数（AHI或RDI）是指平均每小时睡眠中，呼吸暂停+低通气次数。

1、呼吸暂停（Apnea）：指口鼻气流完全停止大于等于10秒；术语：气道大概阻塞100%。血氧下降。

2、低通气（Hypopnea）：指气流下降大于或等于50%，持续10秒以上，并伴有不少3%的SaO2（血氧饱和度）下降或微觉醒；术语：气道大概阻塞50%。

因此，周末中断治疗方案不仅提高了对不良反应的耐受性，而且延长了中位给药期！

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